WASHINGTON.— Cuando al hijo de Marc y Cristina Easton le diagnosticaron autismo a los 20 meses, la pareja de Baltimore salió de la consulta médica confundida. Su hijo pequeño, que era muy sociable, no se parecía a la imagen de la condición que creían conocer. Y los especialistas pudieron ofrecer poca claridad sobre por qué o qué les esperaba. No fue hasta cuatro años después del diagnóstico de su hijo que los Easton finalmente comenzaron a obtener respuestas que les ofrecieron un atisbo de comprensión.

Este verano, un equipo de Princeton y el Flatiron Institute publicó un artículo que mostraba evidencia de cuatro fenotipos distintos de autismo, cada uno definido por su propia constelación de comportamientos y rasgos genéticos. El denso y cargado de datos artículo se publicó con poca fanfarria. Pero para los Easton, que se encuentran entre los miles de familias que donaron su información médica para el estudio, los hallazgos se sintieron sísmicos.

“Esta idea de que no estamos viendo una sino muchas historias de autismo tiene mucho sentido para mí”, dijo Cristina.

Durante décadas, el autismo se ha descrito como un espectro, un término elástico que abarca desde niños no verbales hasta adultos con doctorados. Debajo de ese vasto rango se encuentra un patrón compartido de diferencias en la comunicación social y el comportamiento, que durante mucho tiempo se ha resistido a explicaciones claras. Ahora, los avances en neuroimagen, genética y ciencia computacional están revelando subtipos biológicos discretos.

Los descubrimientos podrían algún día conducir a diagnósticos y tratamientos más precisos, planteando profundas preguntas sobre si el autismo debe ser visto como algo para curar o como una faceta esencial de la diversidad humana.

Hay algunas mutaciones de alto impacto que por sí solas parecen conducir al autismo. Pero los investigadores ahora sospechan que la mayoría de los casos surgen de una arquitectura genética más sutil: variantes comunes dispersas en toda la población que, en ciertas combinaciones y bajo ciertas condiciones ambientales, pueden alterar el desarrollo.

Y si bien el discurso público reciente se ha visto empañado por información errónea sobre el papel que juegan las vacunas en el autismo, el Tylenol y los factores que causan la condición, el nuevo análisis está iluminando gradualmente la ciencia de los inicios del autismo. Sugiere que algunos niños pueden tener mutaciones genéticas al nacer que se activan en diferentes momentos de la vida, un reflejo de caminos variables que emergen en diferentes momentos.

Natalie Sauerwald es una de las autoras principales del estudio de subtipos y bióloga computacional en el Flatiron Institute, parte de la Simons Foundation, que financia la investigación científica. Comparó la investigación anterior sobre el autismo con armar un rompecabezas, solo para descubrir que las piezas no encajaban del todo, no porque la imagen fuera poco clara, sino porque “la caja siempre había contenido varios rompecabezas, mezclados”.

No hay un solo autismo, dijo Sauerwald: “Hay muchos autismos”.

Raíces genéticas

Determinar quién cuenta como autista siempre ha sido complicado. La condición se manifiesta de una extraordinaria variedad de maneras, a través de géneros, habilidades y experiencias de vida, desafiando cualquier definición única. Los niños tienen muchas más probabilidades de recibir un diagnóstico que las niñas, aunque muchos investigadores sospechan que las niñas a menudo son pasadas por alto porque sus síntomas pueden parecer menos disruptivos o más fáciles de enmascarar.

En los últimos años, a medida que los criterios de diagnóstico se han ampliado, el número de personas identificadas con autismo ha aumentado drásticamente. La mayor parte del crecimiento se ha producido en aquellos con síntomas más leves en comparación con aquellos que están profundamente afectados y tienen un lenguaje mínimo o nulo o una discapacidad intelectual, según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Aproximadamente 1 de cada 150 niños fue diagnosticado con autismo en 2000 en comunidades de EE. UU.; para 2022, esa cifra había aumentado a 1 de cada 31. El aumento puede parecer asombroso, pero muchos expertos dicen que refleja no una epidemia de autismo en sí, sino una mayor comprensión de sus muchas formas y una sociedad que se está volviendo más receptiva a reconocerlas.

Como bióloga computacional, el trabajo de toda la vida de Sauerwald ha sido estudiar los genes y su relación con la salud humana. Anteriormente había publicado investigaciones sobre covid-19 y cáncer, pero se puso en contacto con investigadores de Princeton al leer sobre cómo la enorme variabilidad del autismo dificultaba su tratamiento.

Cuando Sauerwald comenzó a analizar la base de datos de autismo administrada por la Simons Foundation, que alberga información sobre más de 5.000 niños, esperaba resultados desordenados. En cambio, los datos se resolvieron en cuatro grupos con firmas genéticas y conductuales propias.

“Ese nivel de distinción fue realmente sorprendente”, dijo.

El trabajo, publicado en julio en Nature Genetics, detalló las cuatro categorías: ampliamente afectado; autismo mixto con retraso en el desarrollo; desafíos moderados; y social y/o conductual.

• Ampliamente afectado: El grupo más pequeño, alrededor del 10 por ciento de los participantes, enfrentó los desafíos más difíciles, marcados por retrasos en el desarrollo, dificultades con la comunicación y la interacción social, y comportamientos repetitivos que afectaron casi todos los aspectos de la vida.
• Autismo mixto con retraso en el desarrollo: Aproximadamente el 19 por ciento mostró retrasos tempranos en el desarrollo pero pocos signos de ansiedad, depresión o comportamiento disruptivo. Los investigadores llaman a este grupo “mixto” porque sus miembros varían ampliamente en la intensidad con la que muestran comportamientos sociales o repetitivos.
• Desafíos moderados: Alrededor de un tercio de los participantes cayeron en este grupo, mostrando los rasgos distintivos del autismo —diferencias sociales y de comunicación y hábitos repetitivos—, pero de maneras más sutiles y sin retrasos en el desarrollo.
• Social y/o conductual: El grupo más grande, alrededor del 37 por ciento, alcanzó los hitos del desarrollo temprano a tiempo, pero a menudo luchó con otras condiciones más adelante, incluyendo TDAH, ansiedad, depresión o trastorno obsesivo-compulsivo.

Una de las coautoras de Sauerwald, Olga Troyanskaya, directora de Princeton Precision Health, dijo que estaba asombrada de que en el grupo social y/o conductual los individuos tendieran a ser diagnosticados más tarde, entre los 6 y 8 años, mientras que la mayoría de los niños presentan síntomas notables antes de los 3 años y son diagnosticados en ese momento.

El nuevo estudio de análisis mostró que el retraso puede deberse a mutaciones genéticas que están presentes al nacer, pero que se activan más tarde en la vida.

“Para mí, esta fue la parte más fascinante”, dijo Troyanskaya. “Siempre hemos pensado en el autismo como un trastorno del desarrollo fetal, pero eso puede ser cierto solo para algunos niños”.

Esa idea innovadora recibió otro impulso en octubre, cuando un segundo estudio, publicado en Nature por un equipo completamente diferente que utilizó datos separados, llegó esencialmente a la misma conclusión: las formas genéticamente distintas de autismo pueden desarrollarse en diferentes líneas de tiempo de vida.

El nuevo análisis, basado en datos de Estados Unidos, Europa y Australia, sugirió que los niños diagnosticados después de los 6 años portaban perfiles genéticos distintos y que su forma de autismo se veía sorprendentemente diferente del tipo de la primera infancia: menos como un retraso en el desarrollo y más parecido a condiciones como la depresión, el TDAH o el trastorno de estrés postraumático.

“Estos hallazgos brindan un mayor apoyo a la hipótesis de que el término general ‘autismo’ describe múltiples fenómenos con diferentes causas, trayectorias de desarrollo y correlaciones con condiciones de salud mental”, escribieron los autores.

Rastreando fuerzas externas

Comprender que el autismo puede abarcar múltiples condiciones distintas lleva naturalmente a otra pregunta: ¿qué impulsa exactamente estas diferencias a nivel biológico?

En total, se han identificado cientos de mutaciones genéticas relacionadas con el autismo. Aproximadamente la mitad parecen ser heredadas, pero el resto surge espontáneamente, y son estas las que quizás resultan más misteriosas. Estas mutaciones provienen de errores aleatorios de copia en el ADN o de influencias externas.

La lista de sospechosos que impactan el autismo es larga: contaminación del aire, edad paterna, diabetes materna, infecciones prenatales. Todos cuentan con alguna evidencia, aunque ninguno es aún definitivo.

El trabajo de Sauerwald y Troyanskaya ilumina el plano genético del autismo. Pero los genes no actúan de forma aislada. En laboratorios de todo el mundo, los científicos están investigando fuerzas externas —particularmente el ambiente prenatal— para descubrir qué podría impulsar a esos genes a activarse o desactivarse.

Esa curiosidad, en ocasiones, ha chocado con la política. En los últimos meses, los científicos se han desconcertado por la decisión de la administración Trump de señalar el uso de Tylenol durante el embarazo como una posible causa.

“Hay otras exposiciones con asociaciones estadísticas igualmente poco sólidas”, dijo Catherine Lord, profesora de psiquiatría en UCLA y una de las expertas más destacadas en el campo, refiriéndose a trabajos sobre antidepresivos ISRS, fiebre, metales pesados y otras posibles asociaciones prenatales y ambientales. “En todos estos estudios, los tamaños del efecto son pequeños”.

Zeyan Liew, epidemiólogo ambiental en Yale, ha pasado años estudiando los PFAS, también conocidos como “químicos eternos”, compuestos sintéticos utilizados en productos como el teflón que ahora permean el agua y los alimentos.

Su investigación, financiada por los NIH y basada en datos de millones de niños de tres países europeos, no encontró un vínculo directo entre los niveles maternos de PFAS y los diagnósticos de autismo. Sin embargo, los datos insinuaron algo más sutil: los niños cuyas madres tenían una mayor exposición tendían a mostrar más dificultades sociales y conductuales, como hiperactividad, ansiedad y problemas para formar amistades.

“Muestra que el nivel de PFAS de una madre está correlacionado con el funcionamiento del desarrollo social de un niño”, dijo Liew. Los químicos, sospecha, pueden actuar sobre el cerebro en desarrollo, alterar el equilibrio hormonal o desencadenar estrés oxidativo, una “interferencia biológica no deseada” durante un período de rápido desarrollo cerebral.

David Mandell, profesor de psiquiatría en la Universidad de Pensilvania y parte de un equipo recién financiado por los NIH, está desarrollando un modelo predictivo para examinar una gama más amplia de exposiciones: medicamentos, calidad del aire, acceso a espacios verdes y el entorno construido.

El objetivo, dijo, es comprender no solo qué factores importan, sino cuándo. El momento puede ser decisivo.

Señaló el infame caso de la talidomida, un medicamento para las náuseas matutinas retirado en la década de 1960 después de causar defectos de nacimiento. El riesgo de autismo aumentó solo entre las mujeres que lo tomaron entre el día 20 y el 24 después de la concepción.

“Necesitamos mirar en detalle qué parte específica del embarazo”, dijo Mandell.

Un cerebro cableado de manera diferente

Si múltiples tipos de autismo surgen de la interacción de la genética y el ambiente, entonces el cerebro es el lugar donde convergen y se hacen visibles esas diversas influencias.

Una línea de investigación prometedora, aunque aún temprana, se centra en las vías bioquímicas del cerebro. En algunos niños, los autoanticuerpos parecen bloquear el transporte de folato al cerebro, y los primeros ensayos con leucovorina —una forma de vitamina B— sugieren que puede restaurar la función en algunos casos.

Los hallazgos son preliminares, pero este es el medicamento que la administración Trump aceleró para su aprobación en septiembre.

Mientras ese trabajo apunta a la química a nivel molecular, otra línea de investigación examina la arquitectura del cerebro en sí. Hace dos décadas, los científicos notaron que algunos niños pequeños con autismo tenían cerebros que crecían inusualmente rápido en la infancia.

El crecimiento excesivo, a menudo relacionado con síntomas más graves, parecía extenderse por regiones responsables tanto del razonamiento superior como de la percepción sensorial básica, incluyendo el mesencéfalo, el hipocampo, el giro parahipocampal y el giro temporal superior.

Las ideas más nuevas sobre el autismo tienen menos que ver con diferencias en regiones cerebrales específicas y más con las conexiones que las unen.

Durante décadas, el investigador de Yale James McPartland ha estado examinando los cerebros de las personas en busca de pistas sobre el autismo. Su trabajo ha implicado catalogar minuciosamente escáneres y medir cambios sutiles a lo largo del tiempo.

Hace unos años, surgió un patrón: los adultos con autismo parecían tener menos sinapsis —las pequeñas uniones donde las neuronas intercambian información— que sus pares neurotípicos. Dentro del grupo de autismo, aquellos con las conexiones más escasas a menudo luchaban más con las demandas sociales de la vida diaria.

Los hallazgos se presentaron este año en la conferencia anual de la American Neuropsychiatric Association.

“Vimos una correlación muy fuerte entre la densidad sináptica y los tipos de desafíos que enfrentaban las personas”, dijo McPartland, director del Center for Brain and Mind Health en la Facultad de Medicina de Yale. “Estábamos muy emocionados”.

Ellis

El viaje de los Easton con el autismo comenzó en 2021. Tanto Marc, que trabaja en control de calidad en la ciudad de Nueva York, como Cristina, en ese momento maestra, todavía trabajaban desde casa después de los cierres por la pandemia, y notaron pequeñas cosas que parecían extrañas en su hijo Ellis.

Marc, ahora de 55 años, observó que Ellis ya no repetía palabras como lo hacía antes, y Cristina, ahora de 42 años, se sentía desconcertada por la forma en que jugaba. Cuando ella le ponía cuencos de quinua y lentejas esperando que recogiera o vertiera, él solo espolvoreaba.

Los padres de Ellis no le dieron mucha importancia a la derivación para una evaluación del desarrollo, hasta que resultó ser autismo. El diagnóstico se basa en listas de verificación de comportamiento, no en escáneres o pruebas de laboratorio, y en criterios que muchos médicos consideran vagos.

Ahora, con 6 años, Ellis es un niño de kinder no hablante que se comunica a través de la música. Cuando ha estado molesto y se ha calmado, canta una melodía de un clip de Batwheels. Cuando quiere fruta, tararea una canción de ensalada de frutas, y una canción del clima cuando quiere salir.

También es fanático de Taylor Swift, y cada una de sus canciones está asociada con una emoción o deseo.

La taquigrafía diagnóstica —llamar a alguien profundamente afectado o asignar una etiqueta de “Nivel 1, 2 o 3” según las necesidades de apoyo— les parece demasiado burda. Cristina teme que el encuadre lineal del autismo, de leve a grave, a menudo se convierta en “una forma de descartar a las personas”.

La pareja ha visto lo difícil que es categorizar a personas que desafían descripciones simples, como un adulto académicamente dotado que lucha por atarse los zapatos.

A los participantes del estudio de Sauerwald no se les han dado resultados individuales, pero los Easton dicen que han estado debatiendo en qué categoría encaja Ellis, esperando que eso ilumine las raíces de su diagnóstico y dé una pista sobre su trayectoria futura.

“Cuando tienes un hijo como el nuestro, tu inclinación natural es retroceder en el tiempo y mirar tu infancia, todo el árbol genealógico y cada experiencia”, dijo Cristina, “para tratar de descubrir qué pudo haber llevado al diagnóstico”.

Cristina cree que Ellis pertenece a la categoría “ampliamente afectado”; sus hitos retrasados y su dificultad para comunicarse encajan en ese perfil. Marc, en cambio, lo ve en el grupo mixto, donde los síntomas son más leves y variables, porque es capaz de comunicar sus necesidades fuera del habla.

Aun así, ambos padres coinciden en que el nuevo marco del estudio captura una complejidad que durante mucho tiempo ha faltado en la forma en que se describe típicamente el autismo.

“Es peligroso poner a las personas en cajas basándose en lo que parecen hacer”, dijo Cristina. “Por eso este nuevo estudio se siente tan prometedor: ve a las personas con la complejidad tal como son en realidad”.